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    1. 南京大學醫學院石云課題組揭示人類攻擊行為的遺傳機制

      人類不恰當的攻擊行為(如暴力犯罪)損害社會和諧、破壞家庭、對他人造成傷害。然而,攻擊行為的遺傳基礎在很大程度上仍然不清楚。人的行為范式是由腦內的神經活動決定的。在腦內,突觸是神經元之間進行信號交換的結構基礎。神經信號在神經元之間的交換依賴于突觸中的神經遞質,比如谷氨酸。突觸前神經元釋放的谷氨酸結合并激活突觸后膜的AMPA型谷氨酸受體,介導離子的流動,改變突觸后神經元的電活動,從而將神經信號從一個神經元(突觸前)傳遞給下一個神經元(突觸后)。因而AMPA受體在人類行為、認知、情感等各種神經活動中起關鍵作用。

      在過去的研究中,研究人員發現將AMPA受體亞基GluA3的編碼基因從小鼠基因組敲除,雄性小鼠會表現出強烈的攻擊行為(圖1)。由于這個發現,位于X染色體上編碼GluA3的基因GRIA3被認為是人類攻擊行為的易感基因。然而迄今為止沒有直接證據表明GRIA3基因和人類的攻擊行為相關。

      石云團隊研究人員在三個歐洲家庭發現了四位具有突發攻擊行為的男性患者。他們的基因組分別攜帶GRIA3基因的罕見變體,造成GluA3亞基上G630RE787G的突變。功能檢測表明這兩個突變都造成AMPA受體GluA3功能的散失,也就是說,谷氨酸結合到突變的GluA3上,不能介導有效的神經信號傳遞。因此,人類GluA3的功能損壞也會導致攻擊行為,這和基因敲除小鼠的行為范式一致。

      研究人員繼續提問:除了基因突變的病人,在普通人群中是否存在影響GluA3的表達水平的遺傳因素,從而導致攻擊行為呢?研究人員檢查了GRIA3基因范圍內的單核苷酸多態性位點(SNP)。在192個高頻SNP中,rs3216834引起了研究人員的注意。rs3216834位點為連續的鳥苷酸重復序列,在人群中大多數人(約78%)帶有9個鳥苷酸(9G),少數人帶有7G、8G、10G和11G。從序列上看,rs3216834和周圍的序列容易形成鳥苷酸四聯體的單鏈DNA結構,從而阻滯了mRNA的轉錄。實驗驗證了這個猜想,并且10G和11G嚴重抑制GluA3的表達。研究人員繼續尋找rs3216834和攻擊行為的證據。前文說到,攻擊行為和暴力犯罪相關。研究者進而在294位男性暴力犯罪服刑人員中發現9人攜帶rs3216834-10G,另有1人攜帶11G,占總體的3.4%。而在沒有犯罪記錄的937位社區男性中,僅有2人攜帶10G(0.2%),并且沒有發現11G的攜帶者。因而rs3216834-10G,11G的攜帶者在暴力犯罪服刑人員中遠高于正常對照人群,是一個攻擊行為的風險因素(圖1)。

      研究人員進一步利用GluA3敲除小鼠探究了GluA3功能缺失導致攻擊性行為的神經環路機理,他們發現敲除鼠的內側前額葉皮層的神經活動減低,在前額葉皮層將GluA3補償回去,可以顯著緩解敲除小鼠的攻擊性行為,說明前額葉皮層異常的神經活動是攻擊性行為的關鍵神經環路機制,從而揭示了人類攻擊行為新的遺傳機制。

      (頭圖)

      1. GluA3敲除的小鼠展現強烈的攻擊行為。在人類,GluA3的突變失去功能,或者SNP導致GluA3表達下降,促進攻擊行為。

      2022年6月13日,南京大學醫學院石云團隊在Nature 子刊,精神病學領域旗艦學術期刊《分子精神病學》(Molecular Psychiatry)在線發表了題為《Dysfunction of AMPA receptor GluA3 is associated with aggressive behavior in human研究論文,揭示了人類攻擊行為新的遺傳機制。南京大學醫學院博士生彭世笑、裴靜文、意大利Maggiore公立醫院的Berardo Rinaldi和南京鼓樓醫院博士后陳江為本文的共同第一作者(彭世笑博士畢業后為鄭州大學一附院助理研究員)。南京大學石云教授、鄭州大學附屬第一醫院楊建軍教授和南京醫科大學附屬腦科醫院柳娜副教授為該文的通訊作者。另有10多位國內外研究人員參與本工作。該研究工作受到國家自然科學基金科技部重大專項項目和江蘇省自然基金等基金的支持

      原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41380-022-01659-8


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